TLR4はTGF-βシグナル伝達と肝繊維症を促進する

（nature medicine 11月号Vol.13 No11 / P. 1324 - 1332）

肝臓の損傷は、腸関門の不全と細菌産物への
肝臓の暴露度の上昇をともなう。

本論文では、肝臓の繊維化には腸内細菌叢と機能を持つ
Toll様受容体4（TLR4）が必要であるが、TLR2は必要でない。

Tlr4キメラマウスとin vivoでのリポ多糖類（LPS）投与により、
肝臓の筋繊維芽細胞の主要な前駆細胞である非活性型肝臓星細胞（HSC）が、
TLR4リガンドが繊維化を促進する際の主要な標的である。

非活性型HSCでは、TLR4の活性化はケモカインの分泌を増加し、
クッパー細胞の走化性を誘導するだけでなく、
トランスフォーミング増殖因子（TGF）-β偽受容体Bambiの発現を低減し、
HSCをTGF-β誘導性シグナル感受性にし、
クッパー細胞による制限のない活性化をもたらす。

LPSが誘導するBambi発現抑制とTGF-βに対する感作は、
Myd88-NF-κB依存性経路を介して起こる。
したがって、Myd88欠損マウスでは肝繊維症が減少する。

TLR4-Myd88-NF-κB軸によるTGF-βシグナル伝達の修飾は、
炎症惹起シグナルと繊維化惹起シグナルをつなぐ新規のメカニズム。

[原文]TLR4 enhances TGF-β signaling and hepatic fibrosis

Ekihiro Seki1,2, Samuele De Minicis1,2, Christoph H Osterreicher1,2, Johannes Kluwe1, Yosuke Osawa1, David A Brenner2 & Robert F Schwabe1
1 Department of Medicine, Columbia University, College of Physicians and Surgeons, New York, New York 10032, USA.
2 Department of Medicine, University of California, San Diego, School of Medicine, La Jolla, California 92093, USA.

Hepatic injury is associated with a defective intestinal barrier and increased hepatic exposure to bacterial products. Here we report that the intestinal bacterial microflora and a functional Toll-like receptor 4 (TLR4), but not TLR2, are required for hepatic fibrogenesis. Using Tlr4-chimeric mice and in vivo lipopolysaccharide (LPS) challenge, we demonstrate that quiescent hepatic stellate cells (HSCs), the main precursors for myofibroblasts in the liver, are the predominant target through which TLR4 ligands promote fibrogenesis. In quiescent HSCs, TLR4 activation not only upregulates chemokine secretion and induces chemotaxis of Kupffer cells, but also downregulates the transforming growth factor (TGF)-β pseudoreceptor Bambi to sensitize HSCs toTGF-β -induced signals and allow for unrestricted activation by Kupffer cells. LPS-induced Bambi downregulation and sensitization to TGF-β is mediated by a Myd88-NF-κB-dependent pathway. Accordingly, Myd88-deficient mice have decreased hepatic fibrosis. Thus, modulation of TGF-β signaling by a Myd88-NF-κB axis provides a novel link between proinflammatory and profibrogenic signals.

http://www.m3.com/tools/MedicalLibrary/nature/200711/nature_medicine/05.html?Mg=e480715361192da2cde850f7d290ace7&Eml=12b55b931cb52b4152963c77864c5aec&F=h&portalId=mailmag