PPAR-γはマウスの破骨細胞形成を制御する

（nature medicine 12月号Vol.13 No.12 / P. 1496 - 1503）

破骨細胞は、単球-マクロファージ系列の造血前駆細胞に由来する骨吸収細胞。
破骨細胞機能の制御は、骨粗鬆症、関節リウマチ、大理石骨病などの
骨疾患を理解する上できわめて重要。

PPAR-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ)は、
骨芽細胞の分化を抑制することが示されているが、
破骨細胞における役割は、あるとしてもまだ不明。
インスリン感受性増強薬に属するチアゾリジンジオンなどの
PPAR-γアゴニストは、ヒト患者で骨折率を増加させることが報告され、
これは臨床的に重要な問題。

我々は、PPAR-γが骨芽細胞にはあるが破骨細胞では欠損している
Tie2Cre/floxマウスモデルを用い、
PPAR-γの破骨細胞形成促進作用を明らかにする。
このマウスは、骨量の増加、骨髄腔の狭小化、脾臓における髄外造血を
特徴とする大理石骨病を発症。

これらの異常は、破骨細胞の分化障害とRANKL
（receptor activator of nuclear factor-κB ligand）の
シグナル伝達異常の結果生じ、骨髄移植により救済できる。
ロシグリタゾンを用いたPPAR-γのリガンドによる活性化は、
破骨細胞の分化を受容体依存的に増強。
PPAR-γは、破骨細胞形成の重要なメディエーターであるc-fos発現の
直接の制御因子として機能することが示唆。
したがって、PPAR-γとそのリガンドは破骨細胞分化と骨吸収の促進に
今まで明らかにされていなかった役割をもつ。

[原文]PPAR-γ regulates osteoclastogenesis in mice

Yihong Wan1, Ling-Wa Chong1 & Ronald M Evans1 1 Howard Hughes Medical Institute, Gene Expression Laboratory, Salk Institute for Biological Studies, La Jolla, California 92037, USA.

Osteoclasts are bone-resorbing cells derived from hematopoietic precursors of the monocyte-macrophage lineage. Regulation of osteoclast function is central to the understanding of bone diseases such as osteoporosis, rheumatoid arthritis and osteopetrosis1. Although peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPAR-γ) has been shown to inhibit osteoblast differentiation2, 3, its role, if any, in osteoclasts is unknown. This is a clinically crucial question because PPAR-γ agonists, "such as thiazolidinediones-" a class of insulin-sensitizing drugs, have been reported to cause a higher rate of fractures in human patients4, 5. Here we have uncovered a pro-osteoclastogenic effect of PPAR-γ by using a Tie2Cre/flox mouse model in which PPAR-γ is deleted in osteoclasts but not in osteoblasts. These mice develop osteopetrosis characterized by increased bone mass, reduced medullary cavity space and extramedullary hematopoiesis in the spleen. These defects are the result of impaired osteoclast differentiation and compromised receptor activator of nuclear factor-κB ligand signaling and can be rescued by bone marrow transplantation. Moreover, ligand activation of PPAR-γ by rosiglitazone exacerbates osteoclast differentiation in a receptor-dependent manner. Our examination of the underlying mechanisms suggested that PPAR-γ functions as a direct regulator of c-fos expression, an essential mediator of osteoclastogenesis6. Therefore, PPAR-γ and its ligands have a previously unrecognized role in promoting osteoclast differentiation and bone resorption.

http://www.m3.com/tools/MedicalLibrary/nature/200712/nature_medicine/10.html?Mg=6132b7dfaacf4d8ce6a50223e0c0749a&Eml=12b55b931cb52b4152963c77864c5aec&F=h&portalId=mailmag