T細胞の強力な活性化の結果生じるリンパ管外のウイルス避難場所

（nature medicine 11月号Vol.13 No.11 / P.1316 - 1323）

ヘルパーT細胞は、マウスリンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（LCMV）、
サイトメガロウイルス、C型肝炎ウイルス、HIVなどの
持続感染性ウイルスに対処するCD8+T細胞の働きを助ける。
これらのウイルスは完全な排除がむずかしいことが多く、
腎臓やその他のリンパ管外臓器のような
避難場所（sanctuary site）に検出可能な量が残留する。
この持続感染の原因となる機序はよく解明されていない。

今回我々は、ウイルス特異的な強力なT細胞応答を示すマウスでは、
中和抗体の量が減少しており、中和抗体産生が遅延することを示す。
こうしたマウスはリンパ管外の上皮からLCMVを除去できない。

ウイルス特異的なB細胞を移入すると、持続的感染部位からウイルスが
一掃されたが、ウイルス特異的なT細胞移入では排除できなかった。
腎臓からのウイルスの排除は、腎臓に浸潤するB細胞によって
生成されると考えられるIgGの間質部分への蓄積と関連。

ウイルスが除去されなかったマウス腎臓のCD8+T細胞は、
活性化されたが疲弊が認められた。

以上より、この感染モデルでは、ウイルス特異的な中和抗体の減少を
伴う強力な免疫活性化が生じた結果、
部位特異的なウイルス残存が起こると結論。

今回の結果から、ウイルス避難場所の形成は、
臓器の解剖学的形態と、どのような適応免疫エフェクター機構が誘導されるか
の両方に左右されると考えられる。
T細胞応答を増強するだけでは、ウイルス残存は解消できないだろう。

[原文]Extralymphatic virus sanctuaries as a consequence of potent T-cell activation

Mike Recher1,10, Karl S Lang1,10, Alexander Navarini1,10, Lukas Hunziker1,2,10, Philipp A Lang1, Katja Fink1, Stefan Freigang1, Panco Georgiev3, Lars Hangartner1, Raphael Zellweger1, Andreas Bergthaler1, Ahmed N Hegazy1,4, Bruno Eschli1, Alexandre Theocharides5, Lukas T Jeker6, Doron Merkler1,7, Bernhard Odermatt8, Martin Hersberger9, Hans Hengartner1 & Rolf M Zinkernagel1
1 Institute for Experimental Immunology, University Hospital Zurich, Schmelzbergstrasse 12, CH-8091 Zurich, Switzerland.
2 Department for Internal Medicine, University Hospital Basel, 4031 Basel, Switzerland.
3 Department of Visceral and Transplantation Surgery, University Hospital Zurich, Ramistrasse 100, 8091 Zurich, Switzerland.
4 German Rheumatology Research Center, Charite Platz 1, D-10117 Berlin, Germany.
5 Experimental Hematology, Department of Research, Basel University Hospital, 4031 Basel, Switzerland.
6 Pediatric Immunology, Center for Biomedicine, University of Basel and University Children's Hospital of Basel, Mattenstrasse 28, 4058 Basel, Switzerland and Transplantation Immunology and Nephrology, University Hospital Basel, 4031 Basel, Switzerland.
7 Department of Neuropathology, Georg August University, Goettingen, Germany.
8 Department of Pathology, University Hospital, Schmelzbergstrasse 12, CH-8091 Zurich, Switzerland.
9 Institute of Clinical Chemistry, University Hospital Zurich, Ramistrasse 100, CH-8091 Zurich, Switzerland.
10 These authors contributed equally to this work.

T helper cells can support the functions of CD8+ T cells against persistently infecting viruses such as murine lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV), cytomegalovirus, hepatitis C virus and HIV. These viruses often resist complete elimination and remain detectable at sanctuary sites, such as the kidneys and other extralymphatic organs. The mechanisms underlying this persistence are not well understood. Here we show that mice with potent virus-specific T-cell responses have reduced levels and delayed formation of neutralizing antibodies, and these mice fail to clear LCMV from extralymphatic epithelia. Transfer of virus-specific B cells but not virus-specific T cells augmented virus clearance from persistent sites. Virus elimination from the kidneys was associated with the formation of IgG deposits in the interstitial space, presumably from kidney-infiltrating B cells. CD8+ T cells in the kidneys of mice that did not clear virus from this site were activated but showed evidence of exhaustion. Thus, we conclude that in this model of infection, site-specific virus persistence develops as a consequence of potent immune activation coupled with reductions in virus-specific neutralizing antibodies. Our results suggest that sanctuary-site formation depends both on organ anatomy and on the induction of different adaptive immune effector mechanisms. Boosting T-cell responses alone may not reduce virus persistence.

http://www.m3.com/tools/MedicalLibrary/nature/200711/nature_medicine/04.html