T細胞にコードされるCD80と4-1BBLは自己およびトランス共刺激を誘発して強力な腫瘍排除を惹起する

（nature medicine 12月号）

腫瘍を排除するためには、T細胞は腫瘍の低い免疫原性と
不都合な腫瘍微小環境にうち勝たなければならない。
腫瘍浸潤性T細胞に、作動性の共刺激シグナルを与えてT細胞機能を増強する
ことは今もなお、安全で効果的な免疫療法の実施における難題。

我々は、選択された共刺激リガンドを過剰発現するT細胞は、
強力であるが制約された、解剖学的に標的を絞った共刺激を仲介する
細胞性媒体として働くだろうと考えた。

本論文では、CD80および4-1BBリガンド（4-1BBL）を発現する初代ヒトT細胞が、
共刺激リガンドを欠損する腫瘍細胞に活発に応答し、
免疫不全マウスで大規模な全身性の腫瘍に対する強い排除を誘発することを示す。

また、バイスタンダーT細胞での共刺激（トランス共刺激；transcostimulation）
に加え、単離単一細胞の免疫シナプスでのCD80および4-1BBLの
それぞれの受容体への結合（自己共刺激；autocostimulation）の影響も示す。

構成的に発現する共刺激リガンドをT細胞に賦与するこの新たな戦略は、
他のリガンド-受容体の組み合わせにも拡大できる可能性があり、
標的を絞った養子移入治療の増強にも利用できるかもしれない。

[原文]
T cell-encoded CD80 and 4-1BBL induce auto- and transcostimulation, resulting in potent tumor rejection

Matthias T Stephan1,2, Vladimir Ponomarev3, Renier J Brentjens1,4, Alex H Chang1, Konstantin V Dobrenkov3, Glenn Heller5 & Michel Sadelain1,2,4 1　 Center for Cell Engineering, Molecular Pharmacology and Chemistry Program, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), New York, New York 10021, USA.2　 Immunology Graduate Program, Weill Graduate School of Medical Sciences, Cornell University, New York, New York 10021, USA.3　 Department of Radiology, MSKCC, New York, New York 10021, USA.4　 Department of Medicine, MSKCC, New York, New York 10021, USA.5　 Department of Epidemiology and Biostatistics, MSKCC, New York, New York 10021, USA.

To reject tumors, T cells must overcome poor tumor immunogenicity and an adverse tumor microenvironment. Providing agonistic costimulatory signals to tumor-infiltrating T cells to augment T cell function remains a challenge for the implementation of safe and effective immunotherapy. We hypothesized that T cells overexpressing selected costimulatory ligands could serve as cellular vehicles mediating powerful, yet constrained, anatomically targeted costimulation. Here, we show that primary human T cells expressing CD80 and 4-1BB ligand (4-1BBL) vigorously respond to tumor cells lacking costimulatory ligands and provoke potent rejection of large, systemic tumors in immunodeficient mice. In addition to showing costimulation of bystander T cells (transcostimulation), we show the effect of CD80 and 4-1BBL binding to their respective receptors in the immunological synapse of isolated single cells (autocostimulation). This new strategy of endowing T cells with constitutively expressed costimulatory ligands could be extended to other ligand-receptor pairs and used to enhance any targeted adoptive transfer therapy.

http://www.m3.com/tools/MedicalLibrary/nature/200712/nature_medicine/03.html?Mg=52cb5740b0e202c971babca2a5e6f68c&Eml=12b55b931cb52b4152963c77864c5aec&F=h&portalId=mailmag