肥満により引き起こされるインスリン抵抗性における長鎖脂肪酸伸長酵素Elovl6の重大な役割

（nature medicine 10月号）

インスリン抵抗性は、しばしば肥満に合併し、2型糖尿病の発症要因に。
これまで知られているインスリン抵抗性を改善する治療法のほとんどでは、
肥満や脂肪肝の改善が先行する。
今回、この法則が必ずしも必須ではないことを示す。

すなわち、インスリン抵抗性と高血糖は、
肥満と脂肪肝が持続的に存在していても、
肝臓の脂肪酸組成を変化させることにより改善される。

パルミチン酸からステアリン酸への変換を触媒する
伸長酵素をコードする遺伝子Elovl6を欠損するマウスを作製。
この欠損マウスを高脂肪食で飼育したり、レプチンを欠損する
肥満モデルob/obマウスと交配させると、肥満になり脂肪肝を呈した。

ところが、Elovl6欠損マウスは、高インスリン血症、高血糖、
高レプチン血症を発症しなかった。
このインスリン抵抗性の改善は、肝臓でのインスリンシグナル分子
IRS­2（insulin receptor substrate­2）の回復と
肝臓プロテインキナーゼCε活性の抑制を伴っており、
結果としてAktリン酸化の回復が見られた。

得られた結果を総合すると、肝臓の脂肪酸組成は、
細胞のエネルギーバランスやストレスとは関係なく作用する、
新たなインスリン感受性決定因子であると考えられる。
この伸長酵素の阻害は、肥満が持続した状態においても、
インスリン抵抗性、糖尿病、心血管病リスクを改善する
新たな治療法となる可能性がある。

[原文]
Crucial role of a long-chain fatty acid elongase, Elovl6, in obesity-induced insulin resistance

Takashi Matsuzaka1,2, Hitoshi Shimano1,2, Naoya Yahagi2,3, Toyonori Kato1, Ayaka Atsumi1, Takashi Yamamoto1, Noriyuki Inoue1, Mayumi Ishikawa1, Sumiyo Okada1, Naomi Ishigaki1, Hitoshi Iwasaki1, Yuko Iwasaki1, Tadayoshi Karasawa1, Shin Kumadaki1, Toshiyuki Matsui1, Motohiro Sekiya3, Ken Ohashi3, Alyssa H Hasty4, Yoshimi Nakagawa1,2, Akimitsu Takahashi1, Hiroaki Suzuki1, Sigeru Yatoh1, Hirohito Sone1, Hideo Toyoshima1, Jun-ichi Osuga3 & Nobuhiro Yamada1

Insulin resistance is often associated with obesity and can precipitate type 2 diabetes. To date, most known approaches that improve insulin resistance must be preceded by the amelioration of obesity and hepatosteatosis. Here, we show that this provision is not mandatory; insulin resistance and hyperglycemia are improved by the modification of hepatic fatty acid composition, even in the presence of persistent obesity and hepatosteatosis. Mice deficient for Elovl6, the gene encoding the elongase that catalyzes the conversion of palmitate to stearate, were generated and shown to become obese and develop hepatosteatosis when fed a high-fat diet or mated to leptin-deficient ob/ob mice. However, they showed marked protection from hyperinsulinemia, hyperglycemia and hyperleptinemia. Amelioration of insulin resistance was associated with restoration of hepatic insulin receptor substrate-2 and suppression of hepatic protein kinase Cε activity resulting in restoration of Akt phosphorylation. Collectively, these data show that hepatic fatty acid composition is a new determinant for insulin sensitivity that acts independently of cellular energy balance and stress. Inhibition of this elongase could be a new therapeutic approach for ameliorating insulin resistance, diabetes and cardiovascular risks, even in the presence of a continuing state of obesity.

http://www.m3.com/tools/MedicalLibrary/nature/200710/nature_medicine/04.html