マクロファージでのToll様受容体シグナル伝達は自食作用経路を貪食作用に関連させる

（nature 2007年12月20日号Vol.450 No7173 / P. 1253-1257）

細胞外微生物の除去にかかわる貪食作用と、
細胞質内に侵入した微生物の破壊にかかわる自食作用は、
2つとも古くから高度に保存された過程。

自食作用では、細胞内の新陳代謝と微生物除去のどちらにおいても、
自食胞（オートファゴソーム）と呼ばれる二重膜構造が形成され、
次いで自食胞とリソソームとの融合による内容物の分解が行われる。
後者の過程は、食胞（ファゴソーム）の成熟と類似。

Toll様受容体（TLR）にリガンドが結合すると、食胞の成熟促進など、
食細胞内のさまざまな防御機構が活性化され、自食作用も誘導される。

我々は、TLRシグナル伝達は、これらの過程を関連させて
従来の食胞機能を高めている可能性があると考えた。
本論文では、マウスのマクロファージ上のTLRに結合する粒子は、
貪食されると、自食胞マーカーLC3を、自食経路のタンパク質である
ATG5とATG7に依存的に急速に食胞に移動させる引き金となることを示す。

この過程より先に、ベクリン1の食胞への移動と
ホスホイノシチド-3-OHキナーゼの活性化が起こる。
ベクリン1とLC3の食胞への移動では、従来の自食胞の特徴である
二重膜構造は認められなかったが、
食胞とリソソームとの融合に関連しており、
これによって急速な酸性化が誘導され、
取り込まれた微生物に対するキラー活性が高まった。

[原文]
Toll-like receptor signalling in macrophages links the autophagy pathway to phagocytosis

Miguel A. Sanjuan1, Christopher P. Dillon1, Stephen W. G. Tait1, Simon Moshiach2, Frank Dorsey3, Samuel Connell1, Masaaki Komatsu4, Keiji Tanaka4, John L. Cleveland5, Sebo Withoff1 & Douglas R. Green1
1. Department of Immunology,2. Department of Tumor Cell Biology, and,3. Department of Biochemistry, St Jude Children's Research Institute, Memphis, Tennessee 38105, USA 4. Laboratory of Frontier Science, Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8613, Japan 5. Department of Cancer Biology, The Scripps Research Institute, Jupiter, Florida 33458, USA

Phagocytosis and autophagy are two ancient, highly conserved processes involved, respectively, in the removal of extracellular organisms and the destruction of organisms in the cytosol1, 2, 3. Autophagy, for either metabolic regulation or defence, involves the formation of a double membrane called the autophagosome, which then fuses with lysosomes to degrade the contents4, a process that has similarities with phagosome maturation. Toll-like-receptor (TLR) engagement activates a variety of defence mechanisms within phagocytes5, including facilitation of phagosome maturation6, and also engages autophagy7. Therefore we speculated that TLR signalling might link these processes to enhance the function of conventional phagosomes. Here we show that a particle that engages TLRs on a murine macrophage while it is phagocytosed triggers the autophagosome marker LC3 to be rapidly recruited to the phagosome in a manner that depends on the autophagy pathway proteins ATG5 and ATG7; this process is preceded by recruitment of beclin 1 and phosphoinositide-3-OH kinase activity. Translocation of beclin 1 and LC3 to the phagosome was not associated with observable double-membrane structures characteristic of conventional autophagosomes, but was associated with phagosome fusion with lysosomes, leading to rapid acidification and enhanced killing of the ingested organism.

http://www.m3.com/tools/MedicalLibrary/nature/200712/nature/7173/02.html?Mg=a73604122dc63deaeab2f8015c4bed51&Eml=12b55b931cb52b4152963c77864c5aec&F=h&portalId=mailmag