IRF-7を介した自然免疫応答の翻訳による制御

（nature 2008年3月20日号Vol.452 No7185 / P.323-328）

IRF-7を介した自然免疫応答の翻訳による制御

I型インターフェロン（インターフェロン（IFN）-αおよびIFN-β）のような
サイトカインの転写活性化は、抗ウイルス防御の最前線。
本論文では、I型IFNの産生誘導に翻訳制御が重要であることを示す。

翻訳リプレッサー4E-BP1および4E-BP2を欠損する
マウス胚性繊維芽細胞では、I型IFN産生を引き起こす閾値が低くなる。
その結果、脳心筋炎ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、
インフルエンザウイルス、シンドビスウイルスの複製が大幅に抑制。

4E-BP1、4E-BP2（別名Eif4ebp1、Eif4ebp2）遺伝子の両方が
ノックアウトされたマウスは、水疱性口内炎ウイルス感染に耐性があり、
この耐性は形質細胞様樹状細胞でのI型IFN産生の亢進および
肺でのIFNによって制御される遺伝子発現と相関。

4E-BP1−/−4E-BP2−/−ダブルノックアウトマウスの胚性繊維芽細胞での
I型IFN応答の亢進は、インターフェロン制御因子7（Irf7）
メッセンジャーRNA翻訳の上方制御によって引き起こされる。

これらの知見は、4E-BP群がI型IFN産生の負の調節因子の役割をもち、
Irf7 mRNAの翻訳抑制を介して働くことを明らか。

[原文]
Translational control of the innate immune response through IRF-7

Rodney Colina 1,4 , Mauro Costa-Mattioli 1,4, Ryan J. O. Dowling 1, Maritza Jaramillo 1, Lee-Hwa Tai 2, Caroline J. Breitbach 3, Yvan Martineau 1, Ola Larsson 1, Liwei Rong 1, Yuri V. Svitkin 1, Andrew P. Makrigiannis 2, John C. Bell 3 & Nahum Sonenberg 1

1.Department of Biochemistry and McGill Cancer Center, McGill University, Montreal, Quebec H3G 1Y6, Canada
2.Institut de Recherches Cliniques de Montreal, Laboratory of Molecular Immunology, Universite de Montreal, Montreal, Quebec H2W 1R7, Canada
3.Ottawa Health Research Institute, Ottawa, Ontario K1H 8L6, Canada
4.These authors contributed equally to this work.

Transcriptional activation of cytokines, such as type-I interferons (interferon (IFN)- α and IFN-β), constitutes the first line of antiviral defence. Here we show that translational control is critical for induction of type-I IFN production. In mouse embryonic fibroblasts lacking the translational repressors 4E-BP1 and 4E-BP2, the threshold for eliciting type-I IFN production is lowered. Consequently, replication of encephalomyocarditis virus, vesicular stomatitis virus, influenza virus and Sindbis virus is markedly suppressed. Furthermore, mice with both 4E- and 4E-BP2 genes (also known as Eif4ebp1 and Eif4ebp2, respectively) knocked out are resistant to vesicular stomatitis virus infection, and this correlates with an enhanced type-I IFN production in plasmacytoid dendritic cells and the expression of IFN-regulated genes in the lungs. The enhanced type-I IFN response in 4E-BP1 -/- 4E-BP2 -/- double knockout mouse embryonic fibroblasts is caused by upregulation of interferon regulatory factor 7 (Irf7) messenger RNA translation. These findings highlight the role of 4E-BPs as negative regulators of type-I IFN production, via translational repression of Irf7 mRNA.

http://www.m3.com/tools/MedicalLibrary/nature/200803/nature/7185/01.html