2007年12月8日土曜日

TH2細胞の活性化とアレルギー性気道疾患の発現に不可欠なTRAILとCCL20との関連

(nature medicine 11月号Vol.13 No.11 / P.1308 - 1315)

2型ヘルパーT(TH2)リンパ球が仲介する免疫応答で、
腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)
担う役割は明らかになっていない。

本論文では、TRAIL欠損(Tnfsf10-/-)マウスとTRAILを標的とする
短鎖干渉RNAに暴露したマウスを使って、
アレルギー性気道疾患発症の特徴を明らかにする。

TRAILは、アレルギーマウスの気道上皮に大量に発現していること、
そのシグナル伝達を抑制すると、ケモカインCCL20の産生と
骨髄性樹状細胞およびCCR6とCD4を発現するT細胞の
気道へのホーミングが低下することがわかった。

ホーミングの低下により、TH2サイトカインの放出、炎症、気道過敏性
および転写活性化因子STAT6の発現が制限される。
Tnfsf10-/- マウスでは、インターロイキン13によるSTAT6の
活性化によって気道過敏性が復活する。
組換え型TRAILは、喘息の発症徴候を誘発し、
またヒト気管支上皮初代培養細胞でCCL20の産生を促進する。

TRAILはまた、喘息患者の痰でも増加。
気道上皮におけるTRAILの機能から、
この分子は喘息治療の標的であることが示される。

[原文]Critical link between TRAIL and CCL20 for the activation of TH2 cells and the expression of allergic airway disease

Markus Weckmann1, Adam Collison2, Jodie L Simpson2,3, Matthias V Kopp1, Peter A B Wark2,3, Mark J Smyth4, Hideo Yagita5, Klaus I Matthaei6, Nicole Hansbro2, Bruce Whitehead7, Peter G Gibson2,3, Paul S Foster2,6 & Joerg Mattes1,2,7

1 Department of Paediatrics and Adolescent Medicine, Albert Ludwigs University Freiburg, 79106 Freiburg, Germany.
2 Centre for Asthma and Respiratory Diseases (CARD), School of Biomedical Science, Faculty of Health, University of Newcastle and Hunter Medical Research Institute, Newcastle 2301, Australia.
3 Department of Respiratory and Sleep Medicine, Hunter Medical Research Institute, Newcastle 2305, New South Wales, Australia.
4 Cancer Immunology Program, Peter MacCallum Cancer Centre, East Melbourne 3002, Australia.
5 Department of Immunology, Juntendo University School of Medicine, 113-8421 Tokyo, Japan.
6 Division of Molecular Biosciences, John Curtin School of Medical Research, Australian National University, Canberra 2601, Australia.
7 Paediatric Respiratory and Sleep Medicine, Department of Paediatrics, John Hunter Children's Hospital, Newcastle 2305, Australia.

The role of tumor necrosis factor?related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) in immune responses mediated by T-helper 2 (TH2) lymphocytes is unknown. Here we characterize the development of allergic airway disease in TRAIL-deficient (Tnfsf10-/-) mice and in mice exposed to short interfering RNA targeting TRAIL. We show that TRAIL is abundantly expressed in the airway epithelium of allergic mice and that inhibition of signaling impairs production of the chemokine CCL20 and homing of myeloid dendritic cells and T cells expressing CCR6 and CD4 to the airways. Attenuated homing limits TH2 cytokine release, inflammation, airway hyperreactivity and expression of the transcriptional activator STAT6. Activation of STAT6 by interleukin-13 restores airway hyperreactivity in Tnfsf10-/- mice. Recombinant TRAIL induces pathognomic features of asthma and stimulates the production of CCL20 in primary human bronchial epithelium cells. TRAIL is also increased in sputum of asthmatics. The function of TRAIL in the airway epithelium identifies this molecule as a target for the treatment of asthma.

http://www.m3.com/tools/MedicalLibrary/nature/200711/nature_medicine/03.html?Mg=4a9047687808fea9276ce35389724222&Eml=12b55b931cb52b4152963c77864c5aec&F=h&portalId=mailmag

0 件のコメント: